Wetenschap­pelijk onderzoek TEMPO

For researchers

Annually, over 1 million Dutch people currently get an antidepressant prescribed, with depression as the main indication. Despite the growing advocacy to reduce antidepressant use, sometimes it appears difficult to actually stop antidepressants, subjects might experience antidepressant discontinuation symptoms (ADS), also referred to as antidepressant withdrawal symptoms. It is currently unknown at which rate, which people will experience ADS and how to counter these symptoms to achieve successful cessation of antidepressants. Moreover, it might be difficult to distinguish ADS from a relapse of the original disorder. The limited studies to date either applied randomized tapering strategies over very short time-periods or were open studies (e.g. unblinded, non placebo-controlled), with inherent risks of selection bias, placebo and nocebo effects biasing the outcomes of those studies.

Research shows that maintenance treatment after remission of depression can decrease the occurrence of relapse/recurrence. However, suggestions exist that the way how people discontinue their long-term antidepressant might influence the relapse-rate thereafter. It is very important to know if this is true, because this might be a relevant possibility to reduce relapse-rates of depression on the long term.

Finally, when discontinuing antidepressants, it is very important to have optimal support from your relatives and care-professionals, who as a multidisciplinary team of psychiatrists, general practitioners, pharmacists collaborate with the patient to optimally guide the attempt to stop the antidepressants. The TEMPO project will provide solid empirical evidence to address these issues.With the TEMPO project we aim to investigate:

• Do different discontinuation schemes result in differences in efficacy to actually stop the antidepressant.
• Who will experience ADS when an antidepressant is discontinued, what is the frequency of these ADS and how severe are the ADS.
• Do different discontinuation schemes result in different relapse/recurrence rates of depression during a 1 year follow-up.
• What is the best guidance patients can receive from a multidisciplinary team of psychiatrists, general practitioners, pharmacists to collaborate when stopping antidepressants.

TEMPO is coordinated by the departments of primary care and psychiatry of 5 University medical centers throughout the Netherlands (Amsterdam UMC location VUmc, UMC Groningen, Radboud UMC, Erasmus MC, Leiden UMC), and collaborates with general practitioners, psychiatrists, pharmacists, patient organizations and professional organizations. The study is broadly supported by the Dutch Association of Psychiatry, the College of General Practitioners, the Royal College of Pharmacists, Patient organisations and healthcare insurance companies.

In the TEMPO study we will recruit patients (age 18-75 years) who are in stable remission from a (unipolar) depressive episode for at least 6 months and who are using paroxetine or venlafaxine for at least 6 months, while the patient and their physician or general practitioner want to discontinue the antidepressants.

After explanation of the study and written informed consent, 2 groups (paroxetine or venlafaxine treated patients) of 100 patients will be randomized between two strategies of dose-reductions over a period of 14-26 weeks. Discontinuation is done with placebo-controlled tapering which leaves patients, their physicians and researchers fully blinded for the moment of discontinuation and the discontinuation strategy that is applied.

Our primary endpoint is the rate of failure to successfully discontinue antidepressant during the period of placebo-controlled administration of paroxetine or venlafaxine. Secondary outcomes are number of antidepressant discontinuation symptoms, depressive symptoms, relapse/recurrence after discontinuation, daily functioning and quality of life and cost-effectiveness.

If participating patients are unable to successfully discontinue antidepressant during the period of placebo-controlled administration of paroxetine or venlafaxine, we will deblind patients and -if wanted- offer them an alternative approach to help them discontinue the antidepressant and follow up this secondary attempt.

This study started in March 2021, the start of active enrollment is planned for 2022. The study will continue until 2027. TEMPO is supported by The Netherlands Organization for Health Research and Development (ZonMW; grant number 80-86600-98-19026).

Het TEMPO-project

Het TEMPO-project is het Nederlandse onderzoek naar strategieën voor het afbouwen van antidepressiva bij depressie. Het TEMPO onderzoek bestaat uit verschillende onderdelen:

• TEMPO onderzoekt of verschillende manieren van afbouw invloed hebben op het succesvol kunnen stoppen.
• TEMPO onderzoekt wie er last gaat krijgen van onttrekkingsverschijnselen bij het stoppen van antidepressiva, hoe vaak dit voorkomt en hoe ernstig die verschijnselen zijn
• TEMPO onderzoekt of verschillende manieren van afbouwen invloed hebben op het opnieuw krijgen van een depressie gedurende 1 jaar daarna
• TEMPO biedt begeleiding vanuit een multidisciplinair team van psychiaters, huisartsen en apothekers die samen met de patiënt werken aan het stoppen van antidepressiva

‘In de geneeskunde weten we veel van starten met medicatie, maar nog heel weinig over wat de beste manier is om te stoppen. Dat geldt voor antidepressiva, maar ook voor andere geneesmiddelen. Het TEMPO onderzoek gaat verschillende afbouwschema’s van antidepressiva met elkaar vergelijken, op zoek naar gedegen bewijs voor een rationeel en onderbouwd advies over hoe antidepressiva te stoppen.’ -​ Dr. Eric Ruhe & Christiaan Vinkers, psychiaters en hoofdonderzoekers

Verschillende afbouwschema's

Er zijn verschillende manieren om antidepressiva af te bouwen. Abrupt staken wordt niet aanbevolen, maar hoe snel en met welke stappen dan wél moet worden afgebouwd is een onderwerp waar weinig goede wetenschappelijke kennis over bestaat. Afbouwen kan met de gebruikelijke doseereenheden of in kleinere stapjes waarvoor speciale doseersterktes voor gemaakt moeten worden. Een wetenschappelijk onderbouwde vergelijking van welke manier van afbouw het beste is ontbreekt en die is nodig om te weten hoe iemand het beste af kan bouwen.

Met het TEMPO-project willen we antwoord geven op de volgende vragen:

• Kunnen meer mensen effectief stoppen met antidepressiva als een bepaald afbouwschema wordt gevolgd?
• Zijn er betrouwbare risicofactoren aan te wijzen om mensen te herkennen bij wie onttrekkingsverschijnselen gaan optreden?
• Als een afbouwschema onvoldoende effectief is om daadwerkelijk te stoppen met antidepressiva, welke alternatieve mogelijkheden werken dan in tweede instantie alsnog?
• Hoe kunnen we de begeleiding van patiënten die willen stoppen met antidepressiva optimaal maken?

Wij onderzoeken dit bij mensen die antidepressiva (paroxetine of venlafaxine) gebruiken vanwege een eerdere depressie (eventueel gecombineerd met angstklachten).

Wij doen dat specifiek bij mensen die eerder depressie hebben gehad omdat we dan beter de verschillende aspecten van onttrekkingsverschijnselen en terugval kunnen vaststellen.

We doen dat bij mensen die paroxetine of venlafaxine gebruiken omdat dat twee antidepressiva zijn die vaker in verband gebracht worden met onttrekkingsverschijnselen.

Omdat we verschillende afbouwstrategieën vergelijken bij antidepressiva die relatief het vaakst onttrekkingsverschijnselen geven verwachten we dat de resultaten van dit onderzoek ook toepasbaar zal zijn op andere antidepressiva (SSRIs en SNRIs) en bij mensen die antidepressiva kregen i.v.m. andere aandoeningen dan depressie.

Begeleiding bij het stoppen van antidepressiva TEMPO Onderzoek

Een belangrijk deel van het stoppen met antidepressiva is de begeleiding die patiënten daarbij krijgen. Het TEMPO onderzoek heeft een multidisciplinaire aanpak. Daarmee wil het TEMPO-project de samenwerking tussen psychiaters, huisartsen apothekers en de patiënt optimaliseren zodat er een optimale begeleiding ontstaat bij de poging om te stoppen met antidepressiva.

Onttrekkings­verschijnselen bij het stoppen van antidepressiva

Hoewel onttrekkingsverschijnselen relatief het meest voorkomen bij paroxetine en venlafaxine lopen de schattingen van de precieze frequentie van voorkomen bij het afbouwen van deze antidepressiva uiteen. Hierbij is de ernst van onttrekkingsverschijnselen verschillend bij mensen. De een heeft er last van maar kan gewoon doorgaan met het stoppen van de antidepressiva, voor de ander zijn de onttrekkingsverschijnselen ondragelijk en mislukt de poging om met antidepressiva te stoppen.

Met het TEMPO-onderzoek geven we ook antwoord op de vraag hoe vaak onttrekkingsverschijnselen bij de antidepressiva paroxetine en venlafaxine voorkomen, en hoe ernstig die onttrekkingsverschijnselen dan zijn.

Vaak spelen verwachtingen rond het afbouwen van antidepressiva een rol bij het herkennen en interpreteren van symptomen. Daarom meten we de onttrekkingsverschijnselen terwijl zowel wij als de deelnemers aan het onderzoek geblindeerd zijn voor het moment van de afbouw van de antidepressiva.

Verschil tussen afbouwschema’s op de langere termijn

Over de vraag of de manier van afbouwen invloed heeft op het lange termijn beloop van de depressie bestaat veel onduidelijkheid. Bij een depressie bestaat er een aanzienlijke kans op een recidief depressie in de jaren na herstel van die episode. Sommige artsen vermoeden echter dat de kans op een terugval afhangt van de manier waarop wordt afgebouwd. Duidelijk wetenschappelijk bewijs voor deze stelling is er echter niet.

Met het TEMPO-project willen wij onderzoeken of de wijze van afbouwen invloed heeft op de langere termijn beloop van (het recidiveren van) depressie. 

Naast de vraag of de wijze van afbouwen invloed heeft op het beloop op langere termijn zou het voor patiënten sowieso fijn zijn om te weten of ze kans lopen op een recidief depressie. Met het TEMPO-project willen wij ook onderzoeken of we kunnen voorspellen wie er een recidief depressie gaat krijgen na het stoppen van het antidepressivum.

• Voor wie?

  Mensen die willen meedoen aan het TEMPO-project komen hiervoor in aanmerking als:

  • zij paroxetine (20 mg/dag of hogere doseringen) of venlafaxine (75 mg/dag of hogere doseringen) gebruiken
  • de depressie gedurende tenminste 6 maanden hersteld blijkt te zijn
  • zij met deze antidepressiva willen stoppen

• Het onderzoek

  In de TEMPO-studie gaan 2 groepen (behandeld met paroxetine of venlafaxine) van ieder tenminste 100 patiënten die hersteld zijn van hun depressie in een periode van een half jaar hun antidepressiva afbouwen. Een loting bepaalt welke wijze van afbouwen (afbouwschema) wordt toegepast. In beide groepen wordt ergens in het traject gestart met afbouwen van de antidepressiva.

  Het afbouwen gebeurt volgens een afbouwschema over een periode van 14 tot 26 weken, afhankelijk van de dosering waarmee gestart wordt met afbouwen. Na de afbouwperiode wordt het antidepressivum vervangen door een placebo. Een placebo is een pil zonder werkzame stof. Zowel de arts als de patiënt weet niet wanneer het antidepressivum precies wordt afgebouwd en wanneer er wordt overgegaan op het placebo.

  Tijdens het onderzoek wordt gekeken naar:

  • bij wie het goed lukt om te stoppen met antidepressiva zonder dat klachten terugkeren
  • of er onttrekkingsverschijnselen optreden
  • het functioneren en de ernst van psychische symptomen
  • hoe het gaat met de kwaliteit van leven
  • of afbouwen kosteneffectief is

  Deze uitkomsten worden (grotendeels online) gemeten op meerdere momenten vanaf de start van deelname.

  Als het in de TEMPO-studie onverhoopt niet lukt om de antidepressiva af te bouwen (om welke reden dan ook), dan wordt aangeboden om op aangepaste wijze alsnog de antidepressiva te stoppen.

• Hoe kan ik meedoen of hoe meld ik iemand aan?

  Als u mee wil doen aan het TEMPO-project dan kunt u zichzelf aanmelden bij het onderzoeksteam door hier  te klikken. Als u als zorgverlener iemand aan wil melden klik dan hier. Meedoen aan de TEMPO studie is geheel vrijwillig.

   ‘Het mooiste is als we uiteindelijk objectieve informatie hebben over de frequentie en de ernst van onttrekkingsverschijnselen bij het stoppen van antidepressiva als paroxetine of venlafaxine. Dan kunnen we beter inschatten hoe we over- of onderbehandeling van te verwachten onttrekkingsverschijnselen kunnen tegengaan.’ ??

Klankbordgroep

De OPERA en TEMPO projecten werken samen. Om een brede vertegenwoordiging van betrokkenen bij de vraagstukken rond het afbouwen van antidepressiva te borgen is een multidisciplinaire klankbordgroep opgesteld.

Leden van deze klankbordgroep zijn:

• Annemieke Horikx, apotheker, lid vanuit de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie (KNMP)
• Josine van Hamersveld, lid vanuit de Angst, Dwang en Fobie (ADF) Stichting
• Zwaantje Regtop, huisarts, lid vanuit het netwerk van kaderhuisartsen GGZ (PsyHAG)
• Monique van der Eijnden, lid vanuit Wij zijn MIND
• Sijbrand van der Tang, lid vanuit de Depressie Vereniging
• Menno Oosterhoff, lid vanuit het Nederlands Kenniscentrum Angst Dwang en Depressie (NedKAD)

Leden vanuit OPERA/TEMPO zijn:

• Brenda Penninx, hoogleraar afdeling Psychiatrie Amsterdam UMC en GGZ inGeest
• Christiaan Vinkers, psychiater, hoogleraar afdeling Psychiatrie Amsterdam UMC en GGZ inGeest
• Eric Ruhe, psychiater, afdeling Psychiatrie Radboudumc
• Dr Suzanne Ligthart, huisarts, afdeling Eerstelijnsgeneeskunde Radboudumc
• Ingrid Arnold, huisarts, afdeling Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde, Leiden UMC
• Helene van Gorsel, op persoonlijke titel

De klankbordgroep komt geregeld bijeen en zal gevraagd en ongevraagd adviezen geven aan de projectleiders van beide studies.

Lees hier het Position Paper Klankbordgroep Afbouwen antidepressiva OPERA/TEMPO. Dit artikel is verschenen in het decembernummer van Psyfar 2021.