Usher syndroom Kennis en expertise

Genetisch onderzoek

Het DNA bestaat uit gedeeltes die direct coderen voor een eiwit en gedeeltes die dat niet doen. Binnen de afdelingen KNO en genetica van het Radboudumc wordt naast onderzoek naar mutaties in de coderende delen van het USH2A gen, ook onderzoek gedaan naar de aanwezigheid van mutaties in de niet-coderende gedeeltes van dit gen bij patiënten met Usher syndroom type 2 of niet-syndromale retinitis pigmentosa. Dit wordt gedaan bij patiënten bij wie tot op heden geen, of slechts een gedeeltelijke, genetische diagnose gesteld kon worden. Vervolgens wordt in het laboratorium onderzocht of deze niet-coderende mutaties daadwerkelijk oorzakelijk kunnen zijn en of deze mutaties gerepareerd kunnen worden met zogenaamde ‘genetische pleisters’.

Daarnaast stellen we soms genetische diagnoses waarnaar we meer onderzoek willen doen, zoals wanneer een mutatie nog niet eerder gevonden is of deze een atypisch beeld veroorzaakt. Een voorbeeld hiervan zijn mutaties in het ARSG gen die oorzakelijk zijn voor een vorm van Usher syndroom die niet binnen de huidige indeling van type 1, 2 en 3 past. Hiervoor brengen we nu de relatie tussen een specifieke genetische afwijking en de daardoor veroorzaakte symptomen in kaart.

Betrokken medewerkers: Hannie Kremer, Susanne Roosing, Frans Cremers.

Ontwikkeling genetische therapie

Splice modulatie-therapie

Middels splice modulatie-therapie kan het effect van een specifieke mutatie op RNA-niveau worden hersteld of teniet gedaan. Een mutatie in het erfelijke materiaal kan er voor zorgen dat een niet functioneel eiwit wordt gevormd. In de vertaling van de erfelijke code naar eiwitten, wordt het DNA eerst gekopieerd in RNA, een soort tijdelijke blauwdruk voor eiwitproductie. Met een specifiek voor de mutatie ontworpen antisense oligonucleotide (AON), ook wel “genetische pleister” genoemd, kunnen we voorkomen dat de regio waarin die mutatie zich bevindt wordt overgeslagen tijdens de van vertaling van het RNA in eiwit. Hierdoor wordt een eiwit gevormd dat wél functioneel is. Op dit moment wordt de eerste splice modulatie-therapie gericht op exon 13 van het USH2A gen in klinische studies getest door ProQR Therapeutics. De tussentijdse resultaten zijn veelbelovend. 

Mini-gen vervangingstherapie

Ontwikkelingen op het gebied van gen-vervangingstherapie zijn veelbelovend voor verschillende vormen van erfelijke netvliesdegeneratie. Vanwege de enorme grootte van de genen die betrokken zijn bij het ontstaan van Usher syndroom type 2a en 2c, is gen-vervangingstherapie voor deze genen technisch gezien ontzettend lastig. Vandaar dat er momenteel onderzoek plaatsvindt naar de mogelijkheden om verkorte versies van de USH2A en USH2C genen, zogenaamde mini-genen, te maken. Het doel van de mini-genprojecten is dan ook om een behandelmethode te ontwikkelen voor USH2A en USH2C-gerelateerde netvliesdegeneratie in de vorm van een mini-gentherapie.  Evenals voor de splice modulatie-therapieën die in ontwikkeling zijn, wordt de functionaliteit van de mini-genen vastgesteld in zebravismodellen.

Betrokken medewerkers: Erwin van Wijk en Erik de Vrieze