EN
DE
Net als bacteriën zijn ook ziekmakende schimmels steeds vaker resistent tegen medicijnen. Maar terwijl bacteriën die resistentie ontwikkelen in het menselijk lichaam, gebeurt dat bij schimmels heel ergens anders: in de landbouw. Hoe zit dat en wat kunnen we hieraan doen?
Meer dan 12.000 samples van de schimmel Aspergillus fumigatus verzamelde arts-microbioloog Paul Verweij in de afgelopen dertig jaar. Voornamelijk uit longweefsel van patiënten uit verschillende ziekenhuizen met een verdenking op een schimmelinfectie. Analyse van al deze samples laat zien dat de schimmel in de loop der jaren steeds vaker resistent is tegen medicijnen. Dat maakt behandelen lastiger.
Uitgroeien
Voor gezonde mensen is de schimmel ongevaarlijk. 'A. fumigatus ruimt in de natuur dode bladeren op', vertelt Paul. 'De sporen zweven door de lucht en die ademen we dagelijks in. Ben je gezond, dan ruimt je lichaam de schimmel op. Maar bij mensen met een verzwakte afweer, die bijvoorbeeld leukemie hebben of op de IC liggen met ernstige griep, kan de schimmel in de longen gaan uitgroeien. In ernstige gevallen groeit de schimmel door de longen heen en bereikt dan de nieren of hersenen.'
De zogenaamde azolen vormen de eerste keuze voor behandeling, meestal in de vorm van pillen. Er bestaan ook twee andere middelen, maar die kunnen alleen via infuus in de ader worden toegediend. Daarnaast geeft het ene alternatief veel bijwerkingen, en blijkt het andere middel niet zo effectief.
Landbouw
Juist tegen die azolen is in de afgelopen decennia resistentie ontstaan. Dat gebeurde niet in patiënten, maar in de landbouw. 'Azolen worden in de voedselproductie en bloementeelt gebruikt om schimmelinfecties van gewassen te bestrijden', legt Paul uit. 'We ontdekten dat vooral in afvalbergen van zulke productielijnen A. fumigatus in contact komt met azolen. Dat is waar de schimmel resistentie ontwikkelt tegen azolen.'
Sporen van de resistent geworden schimmels komen vervolgens via de lucht in menselijke longen terecht. Het percentage schimmels dat resistent is tegen azolen is in de loop van dertig jaar gestegen naar rond de tien procent. De behandelopties zijn dan zeer beperkt.
Gevoelig
Gelukkig werken onderzoekers uit Manchester al jaren aan een nieuw medicijn tegen schimmels: Olorofim. Inmiddels loopt de laatste klinische studie die nodig is voor toelating van dit middel op de markt. Ook wij doen mee. De studies laten zien dat Olorofim heel goed werkt bij infecties met schimmels die resistent zijn tegen azolen. Bij ernstige gevallen waar geen behandelopties meer voor zijn, kan het middel ook al buiten de studies om worden aangevraagd.
Arts-microbioloog Jochem Buil werkt veel samen met het bedrijf dat Olorofim verder ontwikkelt. 'Vanwege onze expertise vroegen ze ons of wij op het lab konden testen of Olorofim ook resistente A. fumigatus en verschillende andere schimmels doodt', zegt Jochem. 'We onderzochten meer dan duizend A. fumigatus stammen en zagen dat ze allemaal gevoelig waren voor Olorofim. Een veelbelovend middel dus.'
Bottleneck
Maar op één van de kweekschaaltjes met Olorofim groeide de schimmel toch gewoon door. Deze stam bleek resistent geworden tegen Olorofim. Jochem zocht uit hoe dat kon. Wat bleek? Het middel remt een gen in de schimmel, waardoor die niet meer kan groeien. Maar deze schimmel had bepaalde mutaties in dat gen gekregen, waardoor het middel niet meer werkt en de schimmel niet langer doodt.
De kans dat schimmels deze mutaties toevallig ontwikkelen in de natuur is maar heel klein. Maar daar zit een belangrijke bottleneck: er is namelijk ook een middel ontwikkeld voor de landbouw dat heel sterk op Olorofim lijkt, Ipflufenoquin. Het werkt tegen hetzelfde gen in schimmels en moet bijvoorbeeld bij de teelt van amandelen helpen tegen schimmelinfecties. Een Japans bedrijf ontwikkelde dit middel, en het is inmiddels goedgekeurd voor de landbouw in Australië en de VS. Ook in Europa wordt het momenteel beoordeeld.
Politieke agenda
'We kochten het bestrijdingsmiddel bij het bedrijf en keken op het lab wat het deed met azolresistente A. fumigatus', vertelt Jochem. 'We zagen dat het middel de groei van de schimmel remt, maar dat de schimmels, zoals ook was gezien bij Olorofim, resistent kunnen worden voor Ipflufenoquin. En die schimmels bleken vervolgens ook resistent tegen Olorofim.' Dat betekent dat in de landbouw, net als bij de azolen, ook tegen het nieuwe veelbelovende geneesmiddel resistentie kan ontstaan.
Paul en Jochem kijken daarbij vooruit. 'Bij de azolen duurde het na de introductie in de landbouw ongeveer tien jaar voordat de problemen ontstonden', aldus Paul. 'Het ligt in de lijn der verwachting dat we hetzelfde gaan zien met Olorofim.' Met name Paul zet zich daarom sterk in om deze uitdagingen rondom resistente schimmels op de politieke agenda's te krijgen.
Bijensterfte
Zo zorgt hij met de resultaten van zijn schimmelonderzoek regelmatig dat politici vragen stellen in de Tweede Kamer. Ook was hij betrokken bij verschillende rapporten over het onderwerp, onder andere van de Gezondheidsraad, de Europese Agentschappen, de Europese en de Amerikaanse Centra voor Ziektebestrijding en –preventie (CDC), en de WHO. Die rapporten adviseren vooral over de inschatting van risico's van middelen tegen schimmels.
'Momenteel kijken instanties die nieuwe middelen in de landbouw moeten goedkeuren alleen naar schimmels die planten ziek maken, maar niet naar effecten zoals resistentievorming bij schimmels die mensen ziek maken, waaronder A. fumigatus', legt Paul uit. 'Ze bestuderen alleen de directe invloed van een nieuw middel op de mens, en bijvoorbeeld bijensterfte. Het zou heel mooi zijn als de beoordelingsinstanties ook de effecten op schimmels die ziekte bij de mens veroorzaken mee gaan wegen in de procedure van goedkeuring.'
Trapsgewijs
Daarbij verwacht Paul niet dat de middelen helemaal verboden zullen worden voor gebruik in de landbouw en exclusief voor de zorg zullen worden. Paul: 'Daarvoor zijn de belangen voor de voedselproductie te groot. Maar risico-inschatting en monitoring van dat risico kunnen al flink helpen om resistentie tegen te gaan.'
In het meest recente rapport van de Europese Agentschappen stelt Paul met allerlei andere specialisten samen een trapsgewijze aanpak voor. De eerste vraag is of een middel actief is tegen ziekmakende schimmels, zoals A. fumigatus. Daarna is het van belang of een schimmel resistent kan worden tegen een middel en zich kan verspreiden. En vervolgens is het belangrijk bij welke concentratie van een middel die resistentie ontstaat, en waar in de productieketen die concentratie zo hoog kan worden.
'Als je dat allemaal in kaart brengt, zie je dat resistentie bij schimmels bijvoorbeeld ontstaat in een afvalberg van een productieketen. Je kunt dat dan heel gericht aanpakken en die afvalberg snel opruimen', zegt Paul. 'Intussen is het goed als landbouwers gebruik van middelen verminderen, of vervangen door een alternatief, eventueel biologisch. Met die gecombineerde aanpak houden we gebruik van bestrijdingsmiddelen in de landbouw veilig en blijven onze geneesmiddelen effectief.'
Boekentip: wil je meer lezen over de wonderlijke wereld van schimmels? Het boek Verweven Leven van Merlin Sheldrake beschrijft de wereld vanuit het perspectief van schimmels.
Dit artikel verscheen in ons personeelsblad Radbode, #2 van 2025.
-
Meer weten over deze onderwerpen? Klik dan via onderstaande buttons door naar meer nieuws.
