Nieuwe Nijmeegse methode maakt verborgen genetische variaties zichtbaar Waardevolle datamining in duistere hoeken van het exoom nu wereldwijd mogelijk

Veel verborgen genetische variaties zijn op te sporen met Chameleolyser, een nieuwe Nijmeegse methode. De informatie levert nu al nieuwe patiëntdiagnoses op en mogelijk worden zo ook nog onbekende ziektegenen ontdekt, schrijven Wouter Steyaert en Christian Gilissen van het Radboudumc in Nature Communications.

De medische wetenschap gebruikt al zo’n tien, vijftien jaar exoomsequencing om de genen van individuele patiënten met zeldzame aandoeningen in kaart te brengen. Met die techniek worden de ongeveer 20.000 menselijke genen van een mens in kleine stukjes geknipt, zodat de letters van het DNA zijn af te lezen. Zo ontstaat een enorme berg kleine DNA-fragmentjes, die daarna als een legpuzzel weer tot hele genen aan elkaar worden gelegd. Het resultaat is een overzicht van de 20.000 genen van die ene persoon.

Evolutionaire motor

‘Helaas is zo’n overzicht nooit helemaal compleet’, zegt Christian Gilissen, hoogleraar Genoom Bioinformatica. ‘Dat heeft alles te maken met de evolutie van ons genoom, ons erfelijk materiaal. Bij het kopiëren van DNA gaat het wel eens mis. Er verdwijnen kleine stukjes DNA of er komen juist kleine stukjes bij. Sommige stukjes worden vaker gekopieerd. Het komt ook voor dat een gekopieerd gen ergens anders in het genoom geplaatst wordt, waardoor je naast het originele gen ook nog een pseudogen krijgt. Die genetische ‘slordigheden’ zijn van groot belang, want ze vormen de motor van de evolutie. Op deze manier ontstaan genetische veranderingen. Veranderingen die zonder effect of voordelig kunnen zijn, maar soms ook nieuwe ziekten veroorzaken.’

Verwarrende pseudogenen

Zoomen we even in op het gen en pseudogen. Het gen heeft een functie, het pseudogen meestal niet. Na verloop van tijd kunnen er zowel in het gen als pseudogen kleine veranderingen, mutaties ontstaan. Maar gen en pseudogen lijken zoveel op elkaar, dat bij het sequencen niet duidelijk is welk stukje nou bij het gen en welk bij het pseudogen hoort. Gilissen: ‘Om die reden worden die DNA-gebieden niet meegenomen bij de analyse. Een gevonden mutatie kan namelijk afkomstig zijn van het pseudogen en geen betekenis hebben. Voeg je die mutatie toe aan het normale gen, dan zou je een foute diagnose stellen. Dat willen we niet.’

Het onzichtbare zichtbaar maken

Met Wouter Steyaert ontwikkelde Gilissen een methode - Chameleolyser - die in de bestaande exoomsequencing-gegevens de gen en pseudogen combinaties opspoort en vervolgens ook nog de genetische variaties tussen beide in beeld kan brengen. Steyaert: ‘We pikken nu veel genetische variatie op die voorheen onzichtbaar was. Per exoom vinden we ongeveer zestig extra genetische varianten. Voor een aantal mensen konden we met deze gegevens definitief de oorzaak van hun ziekte vaststellen. Met een nieuwe sequencing-techniek van PacBio, die langere stukken DNA analyseert, hebben we de betrouwbaarheid van onze methode vastgesteld.’

Nieuwe ziektegenen, nieuwe diagnoses

De nieuwe methode is interessant, omdat ze kan worden toegepast op al bestaande exoomsequencing gegevens. Er hoeft dus geen nieuw onderzoek bij patiënten plaats te vinden. Elk sequencing-centrum ter wereld kan de methode toepassen. ‘Zo’n grootschalige analyse kan ook nieuwe biologische inzichten opleveren’, zegt Gilissen. ‘Bij veel aandoeningen is maar bij de helft van de patiënten de genetische oorzaak vast te stellen. We denken dat we in die gen-pseudogen combinaties ook nieuwe ziektegenen zullen vinden. Voor een deel van die patiënten ligt daar mogelijk de genetische oorzaak voor hun aandoening.’

­­­­­­­­­­­­­-

Publicatie in Nature Communications: Systematic analysis of paralogous regions in 41,755 exomes uncovers clinically relevant variation -  Wouter Steyaert, Lonneke Haer-Wigman, Rolph Pfundt, Debby Hellebrekers, Marloes Steehouwer, Juliet Hampstead, Elke de Boer, Alexander Stegmann, Helger Yntema, Erik-Jan Kamsteeg, Han Brunner, Alexander Hoischen & Christian Gilissen

https://www.nature.com/articles/s41467-023-42531-9

• Meer weten over deze onderwerpen? Klik dan via onderstaande buttons door naar meer nieuws.

  Nieuws homepage Patientenzorg en Nieuws en verhalen