Hoe één letter verschil in het DNA een immuunreactie aanstuurt - Niet-coderend RNA stuurt door interleukine gereguleerd ontstekingsproces aan

Nieuws Hoe één letter verschil in het DNA een immuunreactie aanstuurt

13 december 2023

Eén letter verschil in ons DNA bepaalt of het BCG-vaccin goede bescherming biedt tegen tuberculose of niet. Onderzoekers van het Radboudumc hebben opgehelderd hoe die ene letter verschil de activatie en deactivatie van het immuunsysteem beïnvloedt. De ontdekking, gepubliceerd in Nature Genetics, geeft niet alleen meer inzicht in interleukine-gestuurde ontstekingsreacties, maar opent ook nieuwe mogelijkheden voor het (bij)sturen van het immuunsysteem.

Mensen kunnen heel verschillend reageren op dezelfde ziekteverwekker of vaccinatie. De een wordt bijvoorbeeld ziek van een binnendringende bacterie, maar de ander niet. En bij sommige mensen werken sommige vaccins veel beter dan bij anderen. De belangrijkste reden voor deze individuele verschillen ligt in ons genetisch materiaal, ons genoom. Een genoom verschilt van persoon tot persoon. Het is deze diversiteit die grotendeels bepaalt hoe we reageren op ziekteverwekkers en vaccinaties.

Ons volledige genoom bestaat uit meer dan 3 miljard DNA-moleculen. In deze biologische DNA-letters is onze erfelijkheid opgeslagen. Slechts een klein deel van deze letters, ongeveer 2 procent, bevat informatie voor de eiwitten die in ons lichaam aan het werk zijn. Die eiwitten zijn de werkkrachten in onze cellen; ze bouwen ons op, repareren ons, houden ons in leven. De 2 procent van het genoom die codeert voor eiwitten wordt het exoom genoemd. Lang werd gedacht dat de andere 98 procent van ons DNA eigenlijk overbodig was. Het was genetisch afval - 'junk DNA' zonder functie.

Vaccin tegen tuberculose

We weten inmiddels dat dit 'junk DNA', hierna het niet-coderende genoom genoemd, wel degelijk heel belangrijk is. Die 98 procent maakt dan wel geen eiwitten, maar helpt wel om die eiwitten vorm te geven, hun productie te coördineren, enzovoort. Het niet-coderend genoom doet dat door stukjes RNA te maken. Zo'n stukje niet-coderend RNA interfereert met allerlei processen in het lichaam. Inclusief de kans dat je (niet) ziek wordt van een ziekteverwekker en of een vaccin je wel of niet goed beschermt.

Laten we als voorbeeld het BCG-vaccin nemen dat beschermt tegen tuberculose (TB). Dit vaccin blijkt niet alleen te beschermen tegen TB, maar tegen meer infecties door (epigenetische) veranderingen die het vaccin oproept in bloedvormende stamcellen in het beenmerg.

Andere DNA-letter, andere immuunreactie

Deze stamcellen produceren onder andere de witte bloedcellen die belangrijk zijn in het immuunsysteem. Maar het BCG vaccin werkt niet bij iedereen even goed! Het blijkt dat slechts één letter verschil in het erfelijk materiaal dit onderscheid aanstuurt. Zo'n 'één letter verschil' wordt een single-nucleotide polymorfisme genoemd, afgekort SNP en uitgesproken als 'snip'. Bij mensen met de letter G (voor guanine) op deze plaats in het genoom werkt vaccinatie heel goed. Bij mensen met een A (voor adenine) werkt het vaccin maar matig. De vraag is dus: hoe kan één letter verschil zo'n grote invloed hebben op het functioneren van iemands immuunsysteem?

Musa Mhlanga en Ezio Fok van het Radboudumc en hun collega's probeerden deze vraag te beantwoorden. Fok: "We weten dat een BCG-vaccin interleukine-1β activeert. Dit zet een ontstekingsproces in gang waardoor het immuunsysteem bescherming opbouwt tegen tuberculose en andere ziekteverwekkers. Maar waarom werkt het vaccin heel goed bij mensen met een G-SNP en is het minder efficiënt bij mensen met een A-SNP? Wat gebeurt daar precies in die moleculaire broedstoof, waarom veroorzaken die G en A zo'n groot verschil in de manier waarop ons immuunsysteem functioneert?"

Regisseur van het ontstekingsproces

De onderzoekers ontdekten dat de SNP deel uitmaakt van een lang stuk niet-coderend RNA (lncRNA) dat ze AMANZI hebben genoemd. AMANZI blijkt de regisseur te zijn van interleukine-1β (IL-1β), dat de kern vormt van het ontstekingsproces. Nadat het BCG-vaccin is toegediend, activeert AMANZI IL-37 en zet het de ontstekingsreactie in gang die de activiteit van IL-1β reguleert. Dit proces van regulering van IL-1β is belangrijk voor het bereiken van een langetermijngeheugen van vaccinatie door middel van een proces dat getrainde immuniteit wordt genoemd. Mihai Netea van het Radboudumc ontdekte in 2013 voor het eerst dat getrainde immuniteit belangrijk is voor de beschermende werking van vaccins zoals BCG.

"Dit bovenstaande proces vindt plaats bij mensen met het G-SNP," zegt Mhlanga, "maar het is minder effectief bij mensen met een A-SNP. Bij hen [A-SNP] houdt AMANZI de IL-37 'rem' stabiel in stand. Als gevolg daarvan verloopt de immuunrespons op het vaccin en de ziekteverwekker niet goed omdat IL-1β wordt gedempt. Mensen met het G-SNP bouwen dus een functionele afweer op, terwijl dit bij mensen met het A-SNP niet het geval is. Om dit te controleren verwijderden we de A-SNP AMANZI variant in witte bloedcellen. Als gevolg daarvan zagen we dat er weer een ontstekingsbevorderende bescherming werd opgebouwd, waarmee het effect van het één-letter verschil in AMANZI opnieuw werd aangetoond."

Epigenetica

AMANZI oefent zijn invloed uit door genen aan en uit te zetten, het onderzoeksgebied van de epigenetica. In Nature Genetics laten de onderzoekers in detail zien hoe lange stukken niet-coderend RNA (lncRNA) dit uitvoeren en hoe kleine variaties van slechts één letter zo'n epigenetisch proces beïnvloeden, met ingrijpende gevolgen. Dit geldt niet alleen voor AMANZI, maar ongetwijfeld voor veel meer lncRNA's, stellen ze. Die variaties kunnen neutraal zijn, maar kunnen ook processen in het immuunsysteem negatief of positief beïnvloeden.

In dit specifieke geval gaat het om een interleukine-gedreven ontstekingsproces. Mhlanga: "Verschillende lncRNA's spelen een rol in dit proces, en verschillen in één letter - SNP's dus - kunnen ook het effect van dit ontstekingsproces versterken of verzwakken. Verder onderzoek is nodig om het gecombineerde effect van meerdere polymorfismen op deze IL-1β-gestuurde immuunreacties te begrijpen. Uiteindelijk willen we alle componenten van IL-1β signalering en getrainde immuniteit in kaart brengen om hun klinische bruikbaarheid te achterhalen. Belangrijk is dat negen van de tien SNP's zich in niet-coderende regio's van het genoom bevinden."

Publicatie in Nature Genetics: A chromatin-regulated biphasic circuit coordinates IL-1β-mediated inflammation - Ezio T. Fok, Simone J. C. F. M. Moorlag, Yutaka Negishi, Laszlo A. Groh, Jéssica Cristina dos Santos, Cathrin Gräwe, Valerie Villacorta Monge, Daphne D. D. Craenmehr, Mellanie van Roosmalen, David Pablo da Cunha Jolvino, Letícia Busato Migliorini, Ary Serpa Neto, Patricia Severino, Michiel Vermeulen, Leo A. B. Joosten, Mihai G. Netea, Stephanie Fanucchi & Musa M. Mhlanga