Mag het een snufje minder?

Nieuws Mag het een snufje minder?

1 maart 2022

Voor dosering van medicijnen geldt vaak: one size fits all. Bij kankermedicijnen is de dosis meestal zo gekozen, dat de patiënten het net kunnen verdragen. Daar komt bij dat veel nieuwe kankermedicijnen duur zijn en de bijwerkingen vervelend. We vragen ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog Nielka van Erp: kan het soms ook met een minder hoge dosis?

Geneesmiddelen tegen kanker hebben vaak een vaste dosering voor alle patiënten, of zijn hooguit aangepast op het lichaamsoppervlak. Maar dat betekent niet dat alle patiënten dezelfde hoeveelheid van het medicijn in hun bloed hebben. De opname en verwerking in het lichaam kunnen namelijk nogal verschillen tussen mensen. Om toch te zorgen dat een medicijn bij de meeste patiënten effect heeft, brengen farmaceuten het vaak op de markt in de maximaal verdraagbare dosis. Voor sommige kankermedicijnen is dat veel meer dan voor een effect nodig is.

Ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog Nielka van Erp kijkt of de standaarddosis omlaag kan zonder in te leveren op het beoogde effect. ‘Een hogere dosering geeft vaak meer bijwerkingen’, legt ze uit. ‘Daarnaast zijn veel medicijnen duur, dus als je minder nodig hebt, kun je geld besparen. Van enkele kankermedicijnen weten we dat we meer geven dan nodig is. We zien dan geen relatie tussen de dosering en het effect. Dat betekent eigenlijk dat de gebruikte dosering zo hoog is dat een beetje verschil in bloedconcentratie niet meer uitmaakt. Voor deze geneesmiddelen zoek ik graag uit of het met een snufje minder kan.’

Minder bijwerkingen

Een mooi voorbeeld is enzalutamide, een medicijn dat veel mannen met prostaatkanker gebruiken. Dit middel werkt goed tegen prostaatkanker, maar geeft vervelende bijwerkingen. Vooral achteruitgang van geheugen, verminderde concentratie en vermoeidheid staan hoog op de lijst met klachten. Dat komt doordat het medicijn ook in de hersenen terechtkomt. Bij dit medicijn is geen relatie aangetoond tussen de concentratie in het bloed en het effect, dus hier is sprake van overdosering.

Nielka startte daarom samen met promovenda Emmy Boerrigter en andere onderzoekers de REDOSE-studie, waarin kwetsbare patiënten met prostaatkanker een kwart minder enzalutamide krijgen. De controlegroep krijgt de volledige dosis van 160 mg, de studiegroep krijgt een lagere dosering van 120 mg. De vraag is of bij de lagere dosis de bijwerkingen beduidend minder zijn, terwijl het effect onveranderd goed is. De studie loopt nog, maar de onderzoekers zien nu al minder cognitieve bijwerkingen bij de lagere dosering, terwijl de bloedconcentratie voldoende hoog blijft voor een goed effect tegen kanker.

Klopt het wel?

Voor het zusje van enzalutamide, abirateron genaamd, liet Nielka met collega’s zien dat de fase van ziekte verschil maakt voor de dosering. Uit eerder onderzoek bleek dat het effect beter is bij een bloedconcentratie van minimaal 8,4 nanogram per milliliter. ‘Maar klopt dat wel?’, vroeg Nielka zich af. ‘We weten dat de hoeveelheid receptoren (bindingsplaatsen) in de prostaat waar dit geneesmiddel op werkt omhoog gaat na eerdere behandeling. Ook weten we dat in een vroege fase van prostaatkanker de werkingsduur van abirateron veel langer is dan in een latere fase van ziekte. Dus mogelijk verandert het effect van dezelfde bloedconcentratie van het medicijn. Dit wilden we verder uitzoeken.’

Daarom onderzocht het team mannen met prostaatkanker die dit medicijn kregen voor en na chemotherapie. Daarbij keken ze naar de relatie tussen de bloedconcentratie van abirateron en de lengte van de periode zonder ziekteverschijnselen.. Nielka: ‘We zagen geen relatie tussen de bloedconcentratie en het effect in de groep die abirateron vóór chemotherapie krijgt. In de groep ná chemotherapie zagen we die relatie wel. De mannen met een concentratie van minimaal 8,4 nanogram per milliliter in het bloed, hadden langer profijt van de behandeling. Dat betekent dat vóór chemotherapie waarschijnlijk een lagere dosering abirateron volstaat.’

Na de start: snel meten

Een andere manier waarop je medicijnen doelmatiger in kunt zetten, is vooraf voorspellen of een medicijn nuttig is voor een patiënt, of heel vroeg na start ingrijpen als dat niet het geval blijkt. ‘Normaal gesproken geven we een kankermedicijn en dan controleren we pas na twee tot drie maanden of het werkt’, legt Nielka uit. ‘Daarin lopen we bij kanker achter op bijvoorbeeld infectieziekten, waarbij we veel sneller na de start met een behandeling kunnen zien of het geneesmiddel effectief is.’

Door recente ontwikkelingen is het binnenkort ook bij kanker mogelijk om vroeg na de start het effect te meten, dankzij zogenaamde biomarkers. Nielka: ‘We kijken bijvoorbeeld naar genetisch materiaal van de tumor, DNA of RNA. Samen met onder andere oncoloog Niven Mehra, uroloog Inge van Oort en moleculair bioloog Jack Schalken, onderzoeken we in het REFINE-project de voorspellende waarde van biomarkers bij mannen met prostaatkanker, zowel voor als kort na de start van behandeling met enzalutamide of abirateron. Zien we een relatie tussen het effect van de therapie en verandering in de gemeten biomarkers?’

Vooraf voorspellen

Dat blijkt inderdaad het geval. Voor tumor-RNA geldt dat mannen slechter reageren op de therapie als voor de start van de behandeling de zogeheten biomarker KLK3 aanwezig en miR-375 hoog is. Daarnaast blijkt uit een samenwerking met het Vancouver Prostate Centre, dat de concentratie van tumor-DNA in het bloed vooraf en kort na de start voorspellend lijkt voor het effect van therapie. Nielka: ‘Dit werk is nog niet gepubliceerd, maar ik kan verklappen dat de resultaten veelbelovend zijn. We hebben hiermee echt iets in handen waarmee we in de toekomst al vroeg kunnen voorspellen of een patiënt langdurig zal reageren op specifieke prostaatkankertherapie. Hierdoor kunnen we onnodige bijwerkingen voorkomen en kan de patiënt sneller overstappen naar een effectieve behandeling.’

Wie is Nielka van Erp?

Ziekenhuisapotheker Nielka van Erp is afgelopen jaar benoemd tot hoogleraar Cancer Pharmacology. Haar onderzoek richt zich op het optimaliseren van de dosis van medicijnen. ‘Wat ik superinteressant vind: de dosis van kankermedicijnen beter afstemmen op verschillen tussen patiënten en op verschillen in tumorgevoeligheid. We kunnen het effect van therapie in de nabije toekomst veel sneller inzichtelijk maken en dat maakt gepersonaliseerd behandelen daadwerkelijk mogelijk. We gaan echt een hele boeiende tijd tegemoet.’

Dit artikel verscheen eerder in Radbode #2 van 2022.

Foto: Paul Lagro