Europese subsidies voor innovatief onderzoek Radboudumc Hoogleraren Roshan Cools en Peter Friedl ontvangen ERC Advanced Grant

De European Research Council (ERC) subsidieert grensverleggend onderzoek van Roshan Cools en Peter Friedl, beide hoogleraar aan het Radboudumc. Cools gaat onderzoeken hoe de hersenen gedrag controleren in stressvolle situaties, gestoeld op een nieuw concept dat ze heeft ontwikkeld. Friedl wil een therapie tegen kanker ontwikkelen waarbij meerdere niet-dodelijke klappen aan tumorcellen worden uitgedeeld, waardoor ze uiteindelijk toch het loodje leggen.

Peter Friedl: Onderzoek naar nieuwe kankertherapie

Peter Friedl, hoogleraar Microscopische beeldvorming van de cel aan het Radboudumc gaat een nieuwe kankertherapie ontwikkelen die kankercellen doodt door ze op verschillende manieren te beschadigen. Hoewel elke beschadiging afzonderlijk niet dodelijk is, is de optelsom van die verschillende beschadigingen dat wel. “Al vanaf mijn studie geneeskunde ben ik gefascineerd door het immuunsysteem en de manier waarop kanker de belangrijke controlemechanismen van het lichaam vaak toch te slim af is,” zegt Peter Friedl. “Ik gebruik in mijn onderzoek geavanceerde microscopie om de mechanismen te vinden waarmee tumor- en immuuncellen zich verplaatsen en te onderzoeken hoe die cellen in driedimensionaal weefsel op elkaar reageren. Sinds kort weten we hoe bewegende cytotoxische T cellen - CTLs – van het immuunsysteem reageren op tumorcellen, en wanneer dat wel of niet tot de dood van tumorcellen leidt. Op die manier hebben we de minimale cytotoxische eenheid bepaald die door CTL aan tumorcellen kan worden afgegeven. Die minimale dosis hebben we de niet-dodelijke klap genoemd, in het Engels de sublethale hit. Dat is de basis van het project waarvoor we nu de ERC Advanced Grant hebben gekregen.”

Niet-dodelijke klap voor tumorcellen

De laatste jaren is immunotherapie in combinatie met cytotoxische en moleculaire therapieën steeds vaker toegepast als behandeling van kanker. Ondanks een verbetering van de resultaten, werkt die aanpak niet voor alle patiënten. Toxiciteit (giftigheid) en onvoldoende werkzaamheid vragen om verdere verbetering van de therapie. Daarvoor is een beter begrip nodig van de schade die therapieën veroorzaken bij de tumorcellen en de herstelreacties daarop. Friedl stelt nu een andere aanpak voor, die is gebaseerd op het vastleggen en gebruiken van die subletale klappen. Hij wil immunotherapie gaan combineren met nieuwe combinaties van kankertherapieën in ultra-lage, subletale doses. 

Extra schade toevoegen 

Friedl: “We hebben aangetoond dat cytotoxische T-cellen niet-dodelijke schade kunnen veroorzaken, onder andere aan de membraan en het DNA van de kankercel. Vaak weet de kankercel die schade weer te repareren en zo te overleven. Maar als je ervoor zorgt dat die schade verder toeneemt, dan lukt dat repareren niet meer en sterft de tumorcel. Ik denk dat die subletale effecten – die we met nieuw onderzoek willen ophelderen - nieuwe kwetsbaarheden in kankercellen blootleggen, die we vervolgens weer kunnen toepassen in de therapie. Bijvoorbeeld door de subletale therapieën in ultra-lage doses te combineren en zo de tumorcel alsnog te vernietigen.”

Beter te verdragen

De groep van Friedl (Celbiologie) neemt in dit project de geavanceerde microscopie voor zijn rekening, waarbij het gedrag van de tumor- en immuuncellen live worden gevolgd. Johannes Textor van de afdeling Tumor Immunologie voegt deep learning en statistische analyse toe en Andreas Deutsch van de Technische Universiteit Dresden is verantwoordelijk voor de wiskundige modellering van therapeutische effecten en resistentieontwikkeling. Friedl hoopt met dit project de werking van de kankertherapie verder te verbeteren: “Door tumorcellen te bestoken met subletale aanvallen zullen patiënten deze therapie waarschijnlijk beter kunnen verdragen en blijven de immuuncellen goed functioneren.”

Roshan Cools: Onderzoek naar stoffen in de hersenen

Roshan Cools, hoogleraar Cognitieve neuropsychiatrie aan het Radboudumc en het Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour gaat onderzoek doen naar stoffen in de hersenen die betrokken zijn bij de cognitieve controle van gedrag (Balancing brain chemicals for boosting meta-control - CHEMCONTROL). Net voordat haar vliegtuig naar de startbaan taxiet, licht ze toe waar het innovatieve project in grote lijnen om, draait: “In de wetenschap, maar ook in de maatschappij, hechten we enorm veel waarde aan controle, aan doelgerichtheid, aan fysiek en mentaal hard werken, altijd hard ons best doen. Soms is dat een effectieve strategie, maar soms ook niet. De kunst is om te weten wanneer je hard moet werken en controle moet uitoefenen en wanneer je je energie juist beter kunt sparen. In mijn ERC project gaan we onderzoeken hoe onze hersenen berekenen wanneer controle nodig is en wanneer niet en hoe we besluiten welke gedragsstrategie prioriteit moet worden gegeven op welk moment. Daarbij kijken we vooral naar gedragscontrole als we geconfronteerd worden met stressoren. De controleerbaarheid van die stressoren is dan bepalend. Als een stressor waarmee je te maken krijgt controleerbaar is, dan is het prima om hard te werken om de situatie te veranderen. Een proactieve, doelgerichte houding is dan uitstekend. Maar is de stressor oncontroleerbaar, is de wereld om je heen niet-maakbaar, dan is een doelgerichte strategie – hard je best doen – helemaal geen goede strategie. Dan is het beter om toe te geven aan je voorgeprogrammeerde neigingen, aan eerder aangeleerde gewoontes zodat je energie kan sparen. Die balans tussen beide opties, dat is wat ik bedoel met meta-controle.”

Prefrontale cortex

Volgens Cools leggen we zowel in de wetenschap als in de maatschappij te veel de nadruk op ‘altijd maar hard je best doen’. In de maatschappij zien we een hang naar maakbaarheid, een maakbaarheidsideaal. Dat zie je ook terug in de neurowetenschappen, waar het onderzoek vooral gaat over doelgericht gedrag, cognitieve controle en motivatie. Daarbij wordt vooral gekeken naar de invloed van de prefrontale cortex op ons vermogen om controle uit te oefenen, hard ons best te doen, ons gedrag op onze doelen te richten en automatische neigingen te onderdrukken. Op die manier krijgen aangeleerde reactiepatronen en impulsieve beslissingen niet de overhand en worden ze zo nodig onderdrukt. In dat proces speelt de neurotransmitter dopamine een belangrijke rol. In de neurowetenschappen is veel van het onderzoek dan ook gericht op de prefrontale cortex en dopamine.

Dopamine én serotonine

Cools: “We kijken op een nieuwe manier naar de rol van de prefrontale cortex. Dit hersengebied kan beter gezien worden als een structuur die beslissingen neemt over welke gedragsstrategie te adopteren op basis van een inschatting van de kenmerken van onze omgeving. In mijn model berekent de prefrontale cortex of de omgeving controleerbaar is. Als de omgeving en een eventuele stressor controleerbaar blijken, dan rekruteert ons brein een doelgerichte controlestrategie die ons moeite kost, maar ons wel kan helpen die omgeving te veranderen. Daartoe zal de prefrontale cortex signalen sturen naar onze hersenstam om de afgifte van dopamine te verhogen. Die dopamine verhoogt onze motivatie om ons best te doen om onze omgeving te veranderen. Als daarentegen de omgeving en een eventuele stressor oncontroleerbaar zijn, dan rekruteert datzelfde gebied een voorgeprogrammeerde (Pavloviaanse) strategie die automatische gedragsneigingen faciliteert. In dit geval stuurt de prefrontale cortex signalen naar de serotonine neuronen in de hersenstam. Die serotonine zal dan onze automatische gedragsneigingen promoten. De afgifte van deze stoffen in reactie op verschillende type stressoren kunnen we nu voor het eerst direct gaan meten met behulp van nieuwe PET imagingtechnieken.”

Twee controlestrategieën

Het werk van Cools zal dus meer inzicht geven in de hersenmechanismen van controle van gedrag bij stress. Feitelijk kijkt ze op meta-niveau naar de besluitvorming tussen verschillende controlestrategieën. Cools zal haar theorie testen door gebruik te maken van de nieuwste hersenscan- en hersenstimulatie technieken. Haar groep heeft een wiskundig model gebouwd dat verklaart hoe de hersenen kunnen berekenen of een stressor controleerbaar is of niet, en wanneer welke gedragsstrategie adequaat is. Daarnaast heeft ze experimenten ontwikkeld waarmee de verschillende gedragsstrategieën zijn te stimuleren of te blokkeren. Cools: “We kunnen met farmacologische interventies, met pillen dus, de concentratie van dopamine of serotonine veranderen en kijken wat het effect is op de ene of de andere gedragsstrategie als we te maken krijgen met een stressor. We gaan de prefrontale cortex ook stimuleren met ultrasound om te onderzoeken of we het keuzeproces zelf kunnen beïnvloeden.”

Gepersonaliseerde gezondheidszorg

De resultaten van dit fundamentele hersenonderzoek kunnen op termijn ook belangrijk zijn voor de behandeling van patiënten. Cools: “Als die keuzevorming inderdaad zo werkt, dan zal dat ons helpen om bestaande farmacologische therapieën beter af te stemmen op individuele patiënten en hun specifieke context. Zo zullen we bijvoorbeeld beter kunnen voorspellen welke patiënt met welk type depressie baat heeft bij dopaminerge antidepressiva en wie bij serotonerge antidepressiva.  Bovendien zijn er cognitieve therapieën te ontwikkelen die gaan inspelen op het berekenen van de controleerbaarheid van onze omgeving. De kunst zal zijn om dat verschil te bepalen tussen controleerbare en oncontroleerbare stressoren en die kennis ook te gebruiken in de praktijk.”

Meer informatie 

European Research Council – ERC Advanced Grants voor:

• Project Roshan Cools: Balancing brain chemicals for boosting meta-control (CHEMCONTROL)
• Project Peter Friedl: From understanding to rational design of next-generation cancer therapies (subLETHAL)
   

• Meer weten over deze onderwerpen? Klik dan via onderstaande buttons door naar meer nieuws.

  Nieuws homepage Patientenzorg en Nieuws en verhalen