‘Minibreintjes’ kweken voor innovatief én individueel hersenonderzoek Drie onderzoeksartikelen illustreren potentie van nieuwe techniek

‘Minibreintjes’, gekweekt van huidcellen, vertonen een kenmerkend patroon van elektrische ontladingen. Dat patroon is anders bij mensen met een neurologische aandoening of verstandelijke beperking. Drie publicaties van neurobioloog Nael Nadif Kasri van het Radboudumc illustreren de potentie van deze onderzoeksmethode voor innovatief én individueel hersenonderzoek.

Neurobioloog Nael Nadif Kasri verandert huid- of bloedcellen in hersencellen. Het is een verbluffende ‘goocheltruc’ die te danken is aan onderzoek waarvoor de Japanner Yamanaka in 2012 de Nobelprijs kreeg. Kasri stopt de gekweekte hersencellen in kleine bakjes, waar ze onderling contact gaan maken. Zo ontstaat er een netwerk van met elkaar verbonden hersencellen die elektrische signalen afgeven. Net zoals de hersencellen in ons eigen hoofd. Van jou, van mij, van iedereen is op die manier een persoonlijk hersennetwerkje in een bakje te maken. Op basis van wat huid- of bloedcellen.

Hersenen met een basisritme

Het interessante is, dat die gekweekte hersencellen na enige tijd in een bepaald patroon signalen gaan afgeven. Er ontstaat een soort elektrisch basisritme, dat Kasri met een chip op de bodem van de kweekbakjes kan afluisteren. Voor iedereen met gezonde hersencellen is dat basisritme hetzelfde, zo tonen Kasri en zijn collega’s aan met onderzoek dat is gepubliceerd in Stem Cell Reports. “Of cellen nou afkomstig zijn van mannen, vrouwen, tieners, bejaarden; er ontstaat steeds hetzelfde basispatroon”, zegt Kasri. “Dat betekent dat we een heel robuust systeem hebben waarmee we de hersenactiviteit van mensen betrouwbaar in kweekbakjes kunnen onderzoeken.”

Afwijkende patronen

Overigens niet alleen van gezonde mensen. Ook het basisritme van mensen met neurologische problemen of een ontwikkelingsstoornis is in kaart te brengen. Want de gekweekte hersencellen van mensen met een hersenaandoening vertonen eveneens een basisritme. Maar dan wel een basisritme dat afwijkt af van het ‘normale’ basisritme. Afhankelijk van het neurologische probleem, ontstaan andere basisritmes in de ‘minibreintjes’. Zo vertonen mensen met MELAS (Mitochondriële Encefalomyopathie, Lactaat Acidose en Stroke) hetzelfde afwijkende patroon, kenmerkend voor hun aandoening. En mensen met het Koolen-de Vries syndroom hebben weer een iets ander kenmerkend patroon. Wat hersencellen in bakjes laten zien, zegt dus iets over de biologische processen die zich in hersencellen van mensen afspelen.

Haperende synapsen

Het voordeel van zo’n persoonlijk minibreintje is dat het veel makkelijker onderzocht kan worden. In samenwerking met het bedrijf Khondrion heeft Kasri dat onder andere gedaan bij mensen met MELAS, een van de meest voorkomende mitochondriële ziekten waarbij ook de synapsen minder goed werken. Mitochondriën zijn de energiecentrales in de cel; werken ze niet goed dan heeft een lichaam minder energie om activiteiten uit te voeren. Synapsen zijn de contactpunten tussen zenuwcellen; haperen de synapsen, dan hapert de communicatie tussen de hersencellen.

Methode om medicijnen te testen

Kasri: “Khondrion onderzoekt sonlicromanol als een mogelijk medicijn tegen MELAS. Dit medicijn hebben we toegevoegd aan drie gekweekte minibreintjes van drie verschillende patiënten. In een ander artikel in Stem Cell Reports schrijven we dat we bij twee van de drie een verbetering van de communicatie in het hersennetwerk zagen. Ook de onderliggende moleculaire processen verbeterden en het afwijkende basisritme schoof op naar de ‘normale’ gezonde vorm. Op deze manier is misschien te bepalen welke mensen baat hebben bij een medicijn. Vaak regeert maar een deel van de patiënten goed op een medicijn. Kun je vooraf bepalen wie dat zijn, dan is dat bijzonder waardevol.”

Raadsels oplossen

Voor een beter begrip van de onderliggende ziektemechanismen zijn de minibreintjes ook erg geschikt. De door hersencellen gevormde netwerken in de bakjes bestaan immers uit hetzelfde erfelijk materiaal (DNA) als de huid- of bloedcellen van de individuele patiënt. Van mensen met het Koolen-de Vries syndroom, genoemd naar twee onderzoekers in het Radboudumc, is bekend dat de oorzaak ligt in het ontbreken van het KANSL1-gen of mutaties in dat gen. Maar het is niet bekend hoe die genetische variant leidt tot onder meer de milde tot matige verstandelijke beperkingen. Dat raadsel is nu eindelijk opgehelderd door onderzoek dat Kasri met Katrin Linda, David Koolen, Bert de Vries en andere collega’s heeft gepubliceerd in Autophagy.

Weg is weg

De onderzoekers toonden aan dat het KANSL1-gen een belangrijke rol speelt bij autofagie. Dat is het proces waarbij een cel eiwitten afbreekt en de resterende brokstukken weer gebruikt om nieuwe eiwitten te maken. Ontbreekt KANSL1 of werkt het niet goed, dan wordt er te weinig gerecycled en hergebruikt. Daardoor ontstaat steeds meer afval dat zich ophoopt in de hersencellen die daardoor minder goed gaan functioneren of afsterven. Dat is nadelig, omdat mensen tijdens het leven hoegenaamd geen nieuwe zenuwcellen aanmaken. Weg is weg.

Onderzoek naar potentiële behandeling

“Veel schade in de hersencellen bij mensen met Koolen-de Vries syndroom ontstaat door oxidanten,” zegt Kasri. “In onze minihersenen kunnen we die schade met antioxidanten sterk reduceren. Dat is een belangrijk aanknopingspunt voor verder onderzoek en mogelijk een potentiele behandeling op termijn. Daarnaast denken we dat autofagie bij meer ontwikkelingsstoornissen en verstandelijke beperkingen een rol kan spelen. Er zijn namelijk nog enkele andere genen die samen met KANSL1 verantwoordelijk zijn voor dat recycleproces in hersencellen. Als die niet goed werken veroorzaken ze misschien vergelijkbare problemen.

Biological twins?

De recent gepubliceerde artikelen illustreren de interessante perspectieven van minibreintjes voor nieuw en innovatief hersenonderzoek. In zekere zin zijn minihersenen en andere 2D en 3D gekweekte biologische modellen een soort biological twins, in navolging van de digital twins in de computerwereld. Daar fungeert een computermodel of virtuele kopie (digital twin) als tegenhanger van een fysiek object of proces. Aan zo’n digital twin kan gemakkelijk worden gerekend en gesleuteld, waardoor snel nieuwe inzichten kunnen ontstaan die te toetsen zijn in ‘real life’. Misschien groeien mini-organen, organs-on-chips en organoïden uit tot biologisch bruikbare kopieën die bijdragen tot een nog meer op de individuele persoon gerichte geneeskunde. Dat ZonMw 4 miljoen euro toekent aan het project BRAINMODEL, waarvan Nael Nadif Kasri mede-initiatiefnemer is, onderstreept de potentie.

­­-

Het achtuurjournaal en de website van de NOS besteedden eerder aandacht aan het onderzoek.

Lees hier hoe een gekweekt minibrein haperingen in de neurologische communicatie blootlegt

­­-

*Publicatie in Stem Cell Reports: Human neuronal networks on micro-electrode arrays are a highly robust tool to study disease-specific genotype-phenotype correlations in vitro - Britt Mossink, Anouk H.A. Verboven, Eline J.H. van Hugte, Teun M. Klein Gunnewiek, Giulia Parodi, Katrin Linda, Chantal Schoenmaker, Tjitske Kleefstra, Tamas Kozicz, Hans van Bokhoven, Dirk Schubert, Nael Nadif Kasri, and Monica Frega

*Publicatie in Stem Cell Reports: Sonlicromanol improves neuronal network dysfunction and transcriptome changes linked to m.3243A>G heteroplasmy in iPSC-derived neurons - Teun M. Klein Gunnewiek, Anouk H.A. Verboven, Iris Pelgrim, Mark Hogeweg, Chantal Schoenmaker, Herma Renkema, Julien Beyrath, Jan Smeitink, Bert B.A. de Vries, Peter-Bram A.C. ’t Hoen, Tamas Kozicz and Nael Nadif Kasri

*Publicatie in Autophagy: Imbalanced autophagy causes synaptic deficits in a human model for neurodevelopmental disorders - Katrin Linda, Elly I. Lewerissa, Anouk H. A. Verboven, Michele Gabriele, Monica Frega, Teun M. Klein Gunnewiek, Lynn Devilee, Edda Ulferts, Marina Hommersom, Astrid Oudakker, Chantal Schoenmaker, Hans van Bokhoven, Dirk Schubert, Giuseppe Testa, David A. Koolen, Bert B.A. de Vries & Nael Nadif Kasri

• Meer weten over deze onderwerpen? Klik dan via onderstaande buttons door naar meer nieuws.

  Nieuws homepage Patientenzorg en Nieuws en verhalen