Genetische mutaties veroorzaken ernstig magnesiumtekort

Nieuws Genetische mutaties veroorzaken ernstig magnesiumtekort

5 oktober 2021

Ernstig magnesiumtekort is een zeldzame aandoening veroorzaakt door genetische mutaties. Maar in ongeveer een vijfde van de gevallen vonden artsen tot nu toe geen verklaring in het DNA. Onderzoekers onder leiding van Jeroen de Baaij spoorden samen met een internationaal team nieuwe genetische fouten op die magnesiumtekort veroorzaken. Deze vondst heeft gevolgen voor zowel behandeling als diagnostiek. De resultaten staan beschreven in twee publicaties in het Journal of the American Society of Nephrology.

De nieren zorgen in het lichaam voor een balans in vocht, zouten en mineralen, waaronder magnesium. Soms veroorzaakt een genetische fout een probleem in de nieren waardoor een magnesiumtekort ontstaat. Patiënten plassen dan te veel magnesium uit en krijgen last van klachten zoals spierkramp en vermoeidheid, maar in ernstige gevallen ook epileptische aanvallen. Extra magnesium toedienen helpt niet, omdat het lichaam de stof simpelweg niet opneemt. Soms vinden artsen een genetische verklaring voor het magnesiumtekort, maar niet altijd.

Fysioloog Jeroen de Baaij van het Radboudumc startte zijn zoektocht naar nieuwe oorzaken van magnesiumtekort al tien jaar geleden. De aandoening is zeldzaam en daarom zocht hij de samenwerking met onderzoekers uit verschillende Europese landen, zodat hij meer patiënten kon vinden. Met een apparaat voor DNA sequencing, waarmee het gehele DNA van een patiënt in kaart wordt gebracht, analyseerde het team 23 families. Zo kwamen de onderzoekers belangrijke nieuwe genetische afwijkingen op het spoor.

Harttransplantatie voorkomen

In het eerste artikel beschrijven de onderzoekers mutaties in het RRAGD gen. Jeroen de Baaij vertelt: “Kinderen met deze mutatie krijgen last van verkalking van de nieren en ontwikkelen ernstig hartfalen. Soms is zelfs een harttransplantatie nodig. Mutaties in dit gen ontstaan meestal spontaan, dus ze worden niet doorgegeven door de ouders. Dat komt vooral doordat mensen met zo’n mutatie vroeger geen hoge levensverwachting hadden, en daarom vaak geen kinderen kregen. Inmiddels is de zorg verbeterd.”

De vondst van fouten in het RRAGD gen biedt een aanknopingspunt voor behandeling. “We weten dat mutaties in dit gen leiden tot activatie van het zogenaamde mTOR eiwit, wat vervolgens de problemen in het hart en de nieren veroorzaakt. Hiervoor bestaan al medicijnen, de mTOR remmers. We willen nu kijken of we die kunnen inzetten bij kinderen die deze mutatie hebben. Deze remmers zijn zware medicijnen met aanzienlijke bijwerkingen. Maar als je daarmee een harttransplantatie kunt voorkomen, dan moeten we dat zeker onderzoeken.”

Verdachte energiefabriekjes

In het tweede artikel gaat het om mutaties die via de moeder overerven. Deze mutaties veroorzaken het Gitelman syndroom, waarbij naast magnesium ook een tekort aan kalium een rol speelt. Promovendus Daan Viering legt uit: “De ontdekking van deze mutaties heeft belangrijke gevolgen voor de diagnostiek van onverklaarbare magnesiumtekorten. We vonden de fouten namelijk niet in het DNA in de celkern, wat artsen normaalgesproken onderzoeken, maar in het DNA van de mitochondriën. Dat zijn de energiefabriekjes van de cel en die bevinden zich buiten de kern. Ze hebben hun eigen DNA dat in de standaarddiagnostiek zelden bekeken wordt. Ons advies voor extra diagnostiek bij onverklaarbaar Gitelman syndroom luidt daarom: kijk ook naar het DNA in de mitochondriën.”

Over de publicaties

Het artikel over mutaties in RRAGD verscheen in JASN: mTOR-Activating Mutations in RRAGD Are Causative for Kidney Tubulopathy and Cardiomyopathy. Karl P. Schlingmann, Francois Jouret, Kuang Shen, Anukrati Nigam, Francisco J. Arjona, Claudia Dafinger, Pascal Houillier, Deborah P. Jones, Felix Kleineruschkamp, Jun Oh, Nathalie Godefroid, Mehmet Eltan, Tulay Guran, Stephane Burtey, Marie-Christine Parotte, Jens Konig, Alina Braun, Caro Bos, Maria Ibars Serra, Holger Rehmann, Fried J.T. Zwartkruis, Kirsten Y. Renkema, Karin Klingel, Eric Schulze-Bahr, Bernhard Schermer, Carsten Bergmann, Janine Altmuller, Holger Thiele, Bodo B. Beck, Karin Dahan, David Sabatini, Max C. Liebau, Rosa Vargas-Poussou, Nine V.A.M. Knoers, Martin Konrad, Jeroen H.F. de Baaij.

Het artikel over mutaties in DNA van de mitochondriën verscheen ook in JASN: Gitelman-like syndrome caused by pathogenic variants in mtDNA. Daan Viering, Karl-Peter Schlingmann, Marguerite Hureaux, Tom Nijenhuis, Andrew Mallett, Melanie MY Chan, André van Beek, Albertien M van Eerde, Jean-Marie Coulibaly, Marion Vallet, Stéphane Decramer, Solenne Pelletier, Günter Klaus, Martin Kömhoff, Rolf Beetz, Chirag Patel, Mohan Shenoy, Eric J. Steenbergen, Glenn Anderson, Genomics England Research Consortium, Ernie MHF Bongers, Carsten Bergmann, Daan Panneman, Richard J. Rodenburg, Robert Kleta, Pascal Houillier, Martin Konrad, Rosa Vargas-Poussou, Nine Knoers, Detlef Bockenhauer, Jeroen HF de Baaij.