Fruitvlieg koppelt slaapproblemen bij autisme aan gliacellen, de bloedhersenbarrière en serotonine

Slecht slapen veroorzaakt ernstige gezondheidsproblemen. Het beïnvloedt ons concentratievermogen, geheugen en het vermogen om met uitdagende situaties om te gaan. Personen met neurologische ontwikkelingsstoornissen, zoals autisme of een verstandelijke beperking, hebben vaak last van slaapproblemen. Er is weinig bekend over de onderliggende mechanismen. In Science Advances beschrijft een Nederlands-Amerikaans onderzoeksteam, gecoördineerd door het Radboudumc, voor het eerst hoe deze problemen zouden kunnen ontstaan. Door bij fruitvliegen twee genetische oorzaken van autisme na te bootsen, ontdekten ze dat vliegen dezelfde slaapproblemen vertonen als de patiënten, en dat de verstoorde slaap wordt veroorzaakt door hoge niveaus van serotonine. Die hoge serotonineniveaus worden ook vaak waargenomen bij autisme. Ze ontdekken verder dat gliacellen in de bloed-hersenbarrière de veroorzakers van die hoge serotonine- en slaapproblemen zijn. Deze volledig nieuwe informatie werpt ook licht op slaapproblemen bij mensen en lijken zelfs behandeling mogelijk te maken.

Slecht slapen heeft ernstige gevolgen voor cognitieve vaardigheden en de kwaliteit van leven. Mensen met autisme en verwante neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn er extra gevoelig voor en lijden bijzonder vaak aan slaapstoornissen. Net zoals hun gezinsleden en directe omgeving. Toch is er nauwelijks onderzoek gedaan naar de onderliggende mechanismen van deze slaapproblemen.

Een Nederlands-Amerikaans onderzoeksteam, gecoördineerd door hoogleraar Annette Schenck in samenwerking met hoogleraar Tjitske Kleefstra - beiden van het Radboudumc - heeft dit probleem zowel bij mensen als fruitvliegen onderzocht. Schenck: “We hebben eerst heel goed gekeken naar de slaapproblemen bij twee specifieke groepen met neurologische ontwikkelingsstoornissen. Enerzijds bij mensen met mutaties in het CHD8 gen, een belangrijke genetische oorzaak van autisme. Anderzijds bij mensen met mutaties in een nauw verwant gen, CHD7, wat leidt tot het CHARGE-syndroom. We zien dat de slechte slaap bij deze aandoeningen vooral bestaat uit problemen met inslapen en doorslapen Dat leidt tot vaak ’s nachts wakker worden en verlies van slaapkwaliteit. Dit probleem noemen we slaapfragmentatie. Het komt vaak voor bij autisme in het algemeen, maar nóg vaker bij personen met mutaties in CHD8 of CHD7. Volgens getroffen families zijn deze slaapproblemen een van hun grootste problemen in het dagelijks leven. Dit motiveerde ons om deze slaapstoornissen verder te bestuderen.”

Van mens tot fruitvlieg

Om in hersenen te kunnen kijken, aandoeningen te onderzoeken en behandelingen te testen, maken onderzoekers vaak gebruik van diermodellen. In de fruitvlieg, een uitstekend diermodel voor menselijke aandoeningen, worden de menselijke genen CHD8 en CHD7 vertegenwoordigd door een enkel gen, genaamd kismet. Mutaties in kismet bij de fruitvlieg kunnen daarom veel vertellen over mutaties in die twee "orthologe" genen bij de mens. Mireia Coll-Tané, onderzoeker in de groep van Schenck en hoofdauteur van de studie gepubliceerd in Science Advances: “We zien dat vliegen met mutaties in kismet problemen hebben met doorslapen en 's nachts extreem vaak wakker worden. Ze vertonen precies dezelfde kenmerken die we ook zien bij mensen met mutaties in CHD8 en CHD7.”

Geen neuronen, maar gliacellen

De onderzoeksgroep van Schenck is gespecialiseerd in onderzoek bij fruitvliegen naar genen die neurologische ontwikkelingsstoornissen veroorzaken. De groep maakt routinematig vliegen met mutaties in genen die overeenkomen met de ziektegenen. Vervolgens wordt gekeken naar veranderingen in gedrag of in het zenuwstelsel die zowel bij mensen als vliegen aanwezig kunnen zijn. Schenck: “Toen Mireia ontdekte dat de slaapfragmentatie ook bij vliegen aanwezig was, wisten we dat ons model bruikbaar was om te achterhalen waar dit probleem vandaan komt.”

De onderzoekers ontdekten dat kismet belangrijk is voor een goede nachtrust van volwassen vliegen, maar ook al eerder tijdens de ontwikkeling van de vlieg. Verder zagen ze dat de slaapgebreken bij volwassenen het gevolg zijn van kismet-tekort tijdens de ontwikkelingsperiode. Coll-Tané: “Onderzoek wees uit dat kismet niet belangrijk was in de neuronen, de cellen die klassiek worden gezien om gedrag te reguleren. Kismet was juist belangrijk in het andere belangrijke celtype dat aanwezig is in de hersenen: de gliacellen. Gliacellen hebben veel belangrijke functies, zoals het ondersteunen van neuronen, het opruimen van afvalstoffen en hun rol in de bloed-hersenbarrière. We zagen dat kismet al in de vroege ontwikkeling belangrijk is in een groep van slechts 300 gliacellen, die bij de fruitvlieg de bloed-hersenbarrière gaan vormen. Zij zijn de bron van de slaapfragmentatie.”

Verrassende rol voor serotonine

Vaak speelt de neurotransmitter dopamine een rol bij slaapproblemen. In deze studie werd hier ook naar gekeken, maar het dopamineniveau was normaal. Verrassend genoeg bleek juist de neurotransmitter serotonine belangrijk te zijn. Coll-Tané: “Toen we de activiteit van kismet in gliacellen verminderden, zagen we dat de concentratie serotonine in de kop van de fruitvliegjes verdubbelde. Zéér interessant, omdat een verhoogd serotonine - ook wel hyperserotonemie genoemd - een van de meest voorkomende biomarkers bij autisme is.”

In een volgende reeks genetische en medicijnexperimenten leverden de onderzoekers het bewijs dat de verhoogde serotoninespiegels tijdens de ontwikkeling inderdaad verantwoordelijk zijn voor de slaapfragmentatie van kismet. Coll-Tané: ”Ons werk koppelt een belangrijke genetische oorzaak van autisme aan een frequente biomarker en een belangrijke klinische klacht bij autisme. We denken dan ook dat dit mechanisme relevant is voor autisme op grotere schaal."

Toekomstige therapie?

Een belangrijke vraag is of de slaapproblemen die samenhangen met de ontwikkelingsstoornissen kunnen worden aangepakt. Dat moet een behandeling zijn die werkt bij volwassenen (dus na de ontwikkeling) en die niet-invasief en veilig is. Schenck: “Onze coauteurs in Philadelphia hebben onlangs een therapie voor fruitvliegjes ontwikkeld op basis van het inkorten van de slaaptijden. Een vergelijkbare aanpak wordt ook vaak gebruikt bij verder gezonde personen met slapeloosheid. Bij mensen met autisme en neurologische ontwikkelingsstoornissen wordt het echter nog maar zelden toegepast. Misschien omdat slaapstoornissen worden beschouwd als een onvermijdelijk gevolg van de genetische mutaties. Maar de therapie werkt! Een eenvoudig lichtregime dat kortere nachten nabootst, zorgt ervoor dat de vliegen beter slapen en minder vaak wakker worden.

Verder onderzoek bij mensen

Met het artikel in Science Advances ligt verder onderzoek bij mensen voor de hand. Klinisch geneticus Kleefstra: “We hebben in ons artikel al laten zien dat CHD7 en CHD8 tot expressie komen in de menselijke bloed-hersenbarrière, zowel tijdens de ontwikkeling als op volwassen leeftijd. We streven ernaar om dit bij mensen verder te onderzoeken en SRT toe te passen bij deze patiënten, in nauwe samenwerking met ons lokale Expertisecentrum voor zeldzame aangeboren ontwikkelingsstoornissen en de slaapkliniek Kempenhaeghe in Heeze. Samen breiden we onze ‘van-mens-naar-fruitvlieg-en-terug’ strategie uit naar een aantal andere aandoeningen.”

Met deze publicatie ligt de weg naar meer fascinerend slaaponderzoek bij vliegen en mensen helemaal open.

­­­­

Paper in Science Advances: The CHD8/CHD7/Kismet family links blood-brain barrier glia and serotonin to ASD-associated sleep defects - Mireia Coll-Tané, Naihua N. Gong, Samuel J. Belfer, Lara V. van Renssen, Evangeline C. Kurtz-Nelson, Milan Szuperak, Ilse Eidhof, Boyd van Reijmersdal, Isabel Terwindt, Jaclyn Durkin, Michel M. M. Verheij, Chang N. Kim, Caitlin M. Hudac, Tomasz J. Nowakowski, Raphael A. Bernier, Sigrid Pillen, Rachel K. Earl, Evan E. Eichler, Tjitske Kleefstra, Matthew S. Kayser, Annette Schenck

• Meer weten over deze onderwerpen? Klik dan via onderstaande buttons door naar meer nieuws.

  Zeldzame aangeboren ontwikkelings­stoornissenNieuws homepage Patientenzorg en Nieuws en verhalen