Stotterend DNA regisseert de start van het muggenleven

9 april 2020

Alle organismen hebben DNA, het genetisch materiaal dat een blauwdruk voor het leven geeft. De lange dubbele helixvormige DNA-moleculen worden in de lichaamscellen vertaald in RNA-moleculen en vervolgens eiwitten die voor het functioneren van de cel en het hele organisme zorgen. Maar grote delen van het DNA worden niet gebruikt om eiwitten van te maken. Dit werd ‘junk-DNA’ genoemd omdat de functie lang onduidelijk bleef. Maar een bepaalde vorm van junk-DNA dat zichzelf tientallen keren herhaalt, ‘satellieten’ genaamd, blijkt nu in muggen een essentiële rol te spelen in de vroege ontwikkeling van muggenembryo’s.
 
De virologen onder leiding van Ronald van Rij publiceren hun bevindingen in het wetenschappelijk tijdschrift Nature.
 

Vroege ontwikkeling

Alle dieren, maar in dit onderzoek specifiek de gelekoortsmug Aedes aegypti, bestaan uit cellen van allerlei typen, die verschillende weefsels en organen vormen, en die allemaal voortkomen uit één enkele bevruchte eicel. Dat is een ingewikkeld proces, en om die ontwikkeling van een bevruchte eicel tot een embryo goed te laten verlopen, levert de moeder - naast de helft van het erfelijk DNA - ook extra eiwitten en RNA aan de eicel.
 
Die RNA’s en eiwitten zijn essentiële toevoegingen, omdat deze moleculen de eerste celdelingen van de bevruchte eicel verzorgen. Pas na enkele celdelingen kan de mug in de dop zijn eigen eiwitten en RNA’s maken die de ontwikkeling verder aanzetten. Tegelijkertijd is het zo dat de toegevoegde eiwitten en RNA’s van de moeder op tijd moeten worden afgebroken om de verdere ontwikkeling van de mug niet te verstoren.
 

Regisserende RNA’s

Het blijkt dat een bepaald stuk satelliet-DNA van het ontluikende muggenembryo verantwoordelijk is voor het afbreken van het moederlijke RNA. Maar hoe werkt dat dan? De Nijmeegse virologen van de onderzoeksgroep van hoogleraar Ronald van Rij, waaronder met name promovenda Rebecca Halbach, ontdekten dat het stotterende DNA voor de aanmaak van twee kleine RNA moleculen zorgt. Dat gebeurt al heel vroeg in de embryonale ontwikkeling van de mug. Echter, van de kleine RNA moleculen wordt geen eiwit gemaakt. De RNA’s reguleren de activiteit van andere stukken RNA die wel voor eiwitten coderen. In dit geval binden ze aan de RNA moleculen van de moeder, waardoor die afgebroken worden. Deze stap is zo essentieel dat zonder deze ‘regel-RNA’s’ uit het satelliet-DNA, de RNA moleculen van de moeder aanwezig blijven en de verdere ontwikkeling van het embryo verstoren.
 

Satellieten en dinosaurussen

Van Rij onderstreept hoe ongewoon dit onderzoek is geweest:  “In dit onderzoek hebben we een aantal compleet onverwachte ontdekkingen gedaan. Satelliet-DNA is 60 jaar geleden voor het eerst ontdekt, maar er is weinig bekend over hun functie. In dit onderzoek laten we zien dat het zelfs een zeer belangrijke functie heeft in een kritische fase van de ontwikkeling.”
 
Ook werd duidelijk dat het mechanisme evolutionair gezien extreem oud is. Van Rij: “Samen met onderzoekers van Wageningen University hebben we een grote groep muggensoorten bekeken. Daaraan konden we zien dat dit satelliet-DNA en de specifieke regel-RNA’s zo’n 200 miljoen jaar geleden ontstaan zijn. Dit is in de late Trias, een tijdperk dat samenvalt met de opkomst van de dinosaurussen. Ik vind het mooi dat deze kleine RNA’s zo lang onveranderd zijn gebleven. Dat wijst er namelijk ook op dat ze een belangrijke functie hebben.”
 

Van mug tot mens?

De eerste stappen in de embryonale ontwikkeling van verschillende diersoorten zijn vergelijkbaar, maar er bestaan wel grote verschillen op moleculair niveau. Dit specifieke stukje stotterend DNA komt niet voor in de mens, maar het is mogelijk dat ander satelliet-DNA een rol speelt in de embryonale ontwikkeling van de mens of andere dieren. 
 

Achtergrond: een toevallige ontdekking

Dit onderzoek borduurt voort op een toevallige ontdekking. Aedes aegypti is een mug die belangrijke ziekteverwekkers overdraagt, zoals het knokkelkoortsvirus (dengue) en Zikavirus. De onderzoeksgroep van Van Rij bestudeert hoe dit soort virussen overgedragen worden door muggen. “We doen veel onderzoek aan het afweersysteem van de mug tegen virussen”, zegt Van Rij. “Dit afweersysteem herkent het RNA van virussen en breekt het af in kleine fragmenten. Tijdens een analyse van de RNA-fragmenten in door virus geïnfecteerde cellen stuitten onderzoekers Pascal Miesen en Rebecca Halbach bij toeval op kleine RNA-moleculen die niet afkomstig waren van het virus. Het bleek te gaan om satelliet-DNA van de cel zelf. Dit vonden we zo opvallend dat we besloten dit verder uit te pluizen. Na vijf jaar onderzoek – mede dankzij een VICI-beurs van NWO – heeft dat nu geleid tot deze Nature publicatie.”

Foto: Hans Smid.
 

• Meer weten over deze onderwerpen? Klik dan via onderstaande buttons door naar meer nieuws.

  Nieuws homepage Patientenzorg en Nieuws en verhalen