Mutaties in het SPOP gen veroorzaken twee verschillende syndromen met verstandelijke beperking - Onderzoekers Radboudumc vinden gen met twee gezichten

Nieuws Mutaties in het SPOP gen veroorzaken twee verschillende syndromen met verstandelijke beperking

28 februari 2020

Na een jarenlange medische speurtocht hebben onderzoekers van het Radboudumc en hun Zwitserse collega’s de oorzaak gevonden van twee zeldzame aandoeningen die een verstandelijke beperking met bijzondere gelaatskenmerken veroorzaakt. Het gaat om foutjes in het SPOP gen. Dit gen is betrokken bij de afbraak van meerdere stoffen en speelt daardoor een belangrijke rol bij verschillende processen in de cel. Inmiddels zijn de eerste patiënten met deze nieuwe syndromen opgespoord.

Eerste aanwijzing

“In 2016 vonden we de eerste aanwijzingen dat SPOP een rol speelde bij het ontstaan van een verstandelijke beperking”, zegt Bert de Vries, klinisch geneticus in het Radboudumc. “Met een nieuwe techniek ontdekten we bij een twintigjarige vrouw met een verstandelijke beperking een mutatie in dit gen. Zij was toen nog de enige patiënt ter wereld bij wie die mutatie was gevonden. Als je maar één patiënt met zo’n specifieke genetische afwijking hebt, kun je niet met zekerheid vaststellen dat de mutatie ook daadwerkelijk de verstandelijke beperking en ontwikkelingsstoornis veroorzaakt.”

Binnen een jaar kwam De Vries ook een patiënt uit Utrecht, Sheffield en Chicago op het spoor. Van deze vier patiënten hadden er twee een te kleine schedelomtrek en aangeboren slechthorendheid. De andere twee hadden juist een te grote schedelomtrek en konden prima horen. Wat was hier aan de hand? Hoe was dit te verklaren?

Meer of minder actief

De Vries kwam in contact met dr Jean-Philippe Theurillat van het Institute of Oncology Research in Bellinzona in Zwitserland. Theurillat deed al jaren onderzoek naar het SPOP gen in kanker en had aangetoond dat veranderingen in het gen óf een versterkte werking óf een verzwakte werking kunnen geven. In delende lichaamscellen van een volwassene kan zo’n verandering tot verschillende vormen van kanker leiden, namelijk van de prostaat of de baarmoeder. De Zwitserse onderzoeksgroep toonde aan dat gen bij de patiënten met een te kleine schedelomtrek en slechthorendheid de werking van het SPOP versterkt was en bij de tweede groep met de te grote schedelomtrek (die inmiddels uit vijf patiënten bestond) juist verzwakt was. De Vries: “Een prachtige doorbraak en een mooie bevestiging dat we op de goede weg zaten.”

Oorzaak gevonden

“Toen we in totaal zeven patiënten hadden, zijn we nog eens goed naar de gelaatskenmerken gaan kijken”, zegt arts-onderzoeker Maria Nabais Sa. “Toen bleek dat de twee met de te kleine schedelomtrek precies op elkaar leken en de andere vijf ook weer op elkaar. Een bijzonder voorbeeld van één gen, dat twee verschillende syndromen veroorzaakt. Een gen met twee verschillende gezichten.” Dit wordt in de genetica steeds vaker gezien. Het effect van een mutatie is niet alleen sterk afhankelijk van de positie in het gen, maar ook van het moment dat de mutatie ontstaat. Een hele vroege mutatie in SPOP bij de bevruchting leidt tot ontwikkelingsstoornissen en verstandelijke beperkingen. Ontstaat de mutatie pas op volwassen leeftijd, dan kan het leiden tot bepaalde vormen van kanker.

Verder onderzoek

De Vries: “Of die hele vroege verandering in het SPOP gen ook invloed heeft op verschillende celtypen, en dus meerdere organen, is onderdeel van het verdere onderzoek. Op dit moment lijkt er geen verhoogde kans op kanker bij de patiënten die met deze genafwijking zijn geboren, maar we blijven het goed volgen. In elk geval hebben we nu een verklaring gevonden voor deze zeer zeldzame syndromen.” Sa voegt er nog aan toe: “Voor de betrokken patiënten en hun ouders is dat vaak een behoorlijke opluchting; eindelijk is de oorzaak van de aandoening bekend.”

Publicatie in American Journal of Human Genetics (AJHG): De Novo Variants in SPOP Cause Two Clinically Distinct Neurodevelopmental Disorders - Maria J. Nabais Sá, Geniver El Tekle, Arjan P.M. de Brouwer, Sarah L. Sawyer, Daniela del Gaudio, Michael J. Parker, Farah Kanani, Marie-José H. van den Boogaard, Koen van Gassen, Margot I. Van Allen, Klaas Wierenga, Gabriela Purcarin, Ellen Roy Elias, Amber Begtrup, Jennifer Keller-Ramey, Tiziano Bernasocchi, Laurens van de Wiel, Christian Gilissen, Hanka Venselaar, Rolph Pfundt, Lisenka E. L. M. Vissers, Jean-Philippe P. Theurillat, Bert B. A. de Vries.