Nieuwe kennislaag in immuuncellen aangeboord

De eigenschappen van witte bloedcellen worden veel sterker bepaald door omgevingsfactoren dan gedacht. Dat schrijven Henk Stunnenberg, hoogleraar Moleculaire Biologie van de Radboud Universiteit en Mihai Netea, hoogleraar Experimentele Interne Geneeskunde van het Radboudumc, in drie artikelen in Science. Daarin beschrijven zij tot nu toe onbekende stappen in de uitrijping van stamcellen tot rode en witte bloedcellen. Foutjes in dit proces kunnen tot bloedziekten en kanker leiden. De wetenschappers werkten samen met collega’s van o.a. Harvard, de Universiteit van Cambridge en het Sanger-Instituut. De studies vinden plaats binnen het BLUEPRINT-consortium dat probeert te ontcijferen hoe epigenetische effecten – die een eiwit of gen tot expressie kunnen brengen – zieke en gezonde cellen beïnvloeden. Stunnenberg geeft leiding aan het project.
 

Bij een bacteriële infectie dringen monocyten het geïnfecteerde weefsel binnen waar ze differentiëren tot macrofagen. Die voeren de eerste verdedigingsreactie uit: het neutraliseren van de ziekteverwekker. Monocyten en macrofagen zijn twee belangrijke witte bloedcellen van het aangeboren immuunsysteem; het aspecifieke deel van het afweersysteem. Dit deel is snel werkzaam, maar minder specifiek voor een ziekteverwekker. Het andere deel, de verworven afweer, is langzamer maar past zich aan de ziekteverwekker aan. Uit het Nijmeegse onderzoek blijkt dat zolang een individu gezond is, macrofagen passiever zijn dan monocyten. Ze maken minder ontstekingseiwitten aan en reageren minder sterk. Hoogleraar Netea: “Dat is logisch, want macrofagen komen vooral in de slijmvliezen terecht; een totaal andere omgeving dan het steriele bloed. In het bloed moet een monocyt meteen op een indringer reageren. Maar in de slijmvliezen komen alle microorganismen van buiten langs en moet je niet hebben dat een macrofaag daar op alles reageert.”

Uitrijping van bloedcellen op maat

Soms loopt de ontwikkeling anders. Als iemand bloedvergiftiging (sepsis) heeft, treedt er namelijk een te sterke remming van de activiteit van de macrofagen op: de immuuncellen reageren dan helemaal niet meer op binnendringende bacteriën. Immuunparalyse heet dat. Het andere uiterste is dat bij bepaalde infecties of vaccinaties er juist hyperactieve cellen ontstaan. Twee jaar geleden omschreven Netea en collega’s dit effect voor het eerst. Ze noemden het getrainde immuniteit. Ze ontdekten dat, in tegenstelling tot wat altijd gedacht werd, het aangeboren immuunsysteem ook een geheugen heeft. En bepaalde infecties en vaccinaties kunnen dit activeren. In de Science-publicatie beschrijven de wetenschappers nu hoe die verschillende vormen van uitrijping bijgestuurd worden door epigenetische prikkels (zie hieronder ‘epigenetica van bloedcellen’).



In het tweede onderzoek beschrijven de Nijmeegse wetenschappers welke signaalroutes in de cel belangrijk zijn tijdens het ontstaan van het geheugen van de macrofaag. Zo zagen ze dat er bij de getrainde macrofagen een verschuiving optreedt in het glucosemetabolisme. Dit wordt veroorzaakt door een epigenetische switch. De omzetting van glucose gaat sterk omhoog, terwijl de energieproductie van de mitochondriën, de energiefabriekjes van de cel, omlaag gaat. Hierdoor worden macrofagen actiever.

Hoe bloedcellen gevormd worden

In de derde studie laten de wetenschappers zien hoe bloedcellen worden gevormd uit stamcellen in het beenmerg. Daarbij brengen ze de eiwitten –zoals de regulerende transcriptiefactoren- die hierbij een cruciale rol spelen in kaart. Om een eiwit te bouwen wordt eerst een stukje DNA gekopieerd tot RNA. RNA werkt als mal voor eiwit. De wetenschappers ontdekten dat de RNA-ketens in verschillende stadia van de bloedcel ontwikkeling op verschillende manieren gesplitst worden en zo mallen vormen die voor verschillende eiwitten coderen. Hoogleraar Stunnenberg: “We ontdekten duizenden nieuwe plekken waar zulke splitsingen kunnen optreden. Het precies begrijpen van de ontwikkelingsstappen van bloedcellen is onder meer belangrijk om stamceltherapie te verbeteren, bij behandeling van ziekten waarin de vorming van bloedcellen is verstoord of bij sterk verminderde immuniteit.”.

BLUEPRINT: Epigenetica van bloedcellen

Toen het menselijk genoom was ontrafeld, werd al snel duidelijk dat de erfelijke code alleen onvoldoende was om te begrijpen hoe we in elkaar zitten. Elke lichaamscel heeft hetzelfde DNA. Toch zijn er grote verschillen tussen onze cellen. Bovendien veranderen cellen door omgevingsinvloeden, veroudering en ziekte. Het DNA wordt dus steeds anders gebruikt. Hoe dat werkt is het terrein van de epigenetica. Het vakgebied bestudeert overerfbare veranderingen aan het DNA die niet in de lettervolgorde zijn terug te vinden. Epigenetische veranderingen kunnen optreden in de vorm van chemische veranderingen aan het DNA zelf of aan de histoneiwitten, de eiwitten waaromheen het DNA is gewonden. Beide type veranderingen beïnvloeden de mate waarin genen tot expressie komen, doordat ze het DNA meer of juist minder toegankelijk te maken voor transcriptiefactoren, waardoor het DNA meer of minder vaak afgelezen wordt. 



Wereldwijd wordt momenteel hard gewerkt aan het ontcijferen van de honderden verschillende epigenomen. Het Europese consortium BLUEPRINT streeft er naar het epigenoom te bepalen van 100 verschillende bloedcellen. Het staat onder leiding van hoogleraar Henk Stunnenberg. 41 partijen, waaronder meerdere bedrijven, werken mee in het door de EU met 30 miljoen euro gesubsidieerde project.

• Meer weten over deze onderwerpen? Klik dan via onderstaande buttons door naar meer nieuws.

  Nieuws homepage Patientenzorg en Nieuws en verhalen