Nieuw gen voor leverziekte ontdekt met exoom sequencing

Nieuws Nieuw gen voor leverziekte ontdekt met exoom sequencing

26 maart 2014

Hoewel al eerder genen zijn gevonden die de erfelijke leverziekte PCLD veroorzaken, is bij tachtig procent van de families de genetische oorzaak nog onbekend. Met exoom sequencing hebben onderzoekers van het Radboudumc een nieuw gen ontdekt, dat een specifieke signaalroute in levercellen verstoort en op die manier levercysten kan veroorzaken. De ontdekking verschijnt deze week in PNAS.

Polycysteuze leverziekte

Cysten zijn met vocht gevulde holtes. Dergelijke cystes komen voor in allerlei organen, zoals de nieren, de longen of de lever. Als levercystes in sommige families vaker voorkomen dan gemiddeld, dan wijst dit op een erfelijke aanleg. Zo’n erfelijke aanleg voor levercystes wordt polycysteuze leverziekte (PCLD) genoemd. Onderzoek heeft in enkele families met PLCD geleid tot de vondst van genen die deze ziekte veroorzaken. Het gaat bijvoorbeeld om mutaties (veranderingen) in het PRKCSH- of SEC63-gen. Maar bij ongeveer tachtig procent van de PCLD-patiënten is de genetische oorsprong van de ziekte nog altijd niet bekend.

Nieuw gen

Precies in deze grote groep families heeft Wybrich Cnossen van de afdeling Maag-Darm-Leverziekten met een nieuwe techniek klinisch en genetisch onderzoek gedaan. Deze nieuwe techniek, die ‘exoom sequencing’ wordt genoemd, brengt alle ongeveer 20.000 genen van een patiënt in één keer in kaart. Met technieken die tot voor kort beschikbaar waren was dit onmogelijk. Daarmee kon je vaak maar tot maximaal een stuk of vijf genen gericht onderzoeken.

Cnossen vond met deze techniek bij één zeer grote familie met PCLD-patiënten een nieuw gen dat de ziekte bij hen veroorzaakt. In een artikel in the Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) beschrijft ze dat unieke varianten van het LRP5-gen inderdaad de oorzaak zijn van de levercysten bij deze familie. Toen ze het gen ook bij andere PCLD-families ging onderzoeken vond ze drie families die ook allemaal weer een andere mutatie in ditzelfde gen hebben.

Haperende communicatie

Cnossen onderzocht daarna ook het verband tussen het (gemuteerde) gen en de ziekte. Ze toonde aan dat mutaties in het gen ervoor zorgen dat het bijbehorende eiwit minder goed werkt dan normaal. En dit ‘manke’ eiwit lijkt vervolgens essentiële communicatie in de levercellen te ondermijnen, namelijk de Wnt signaalroute. Dit is een route die signalen van buiten de cel oppikt en deze doorgeeft aan de cel zelf. Is die communicatie verstoord, dan bereiken signalen de levercel niet goed meer. Die hapering kan volgens Cnossen leiden tot de ontwikkeling van levercysten. Het inzicht in de ziekte is met deze nieuwe ontdekkingen weer aanmerkelijk vergroot.